Toll-like receptor 4 signalling

Summary

A lo largo de nuestra vida, estamos continuamente expuestos a microorganismos presentes en el aire, los alimentos y el agua. Nuestro sistema inmunológico, cuando funciona correctamente, mantiene un equilibrio delicado entre la defensa contra infecciones y la prevención de respuestas inflamatorias excesivas. La primera línea de defensa es el sistema inmunitario innato, que incluye barreras físicas, químicas y células especializadas como los macrófagos. Los receptores de reconocimiento de patrones, especialmente los receptores tipo Toll como TLR4, detectan moléculas de patógenos como el lipopolisacárido de bacterias Gram negativas, iniciando una cascada de señalización que activa el factor de transcripción NF-κB y desencadena una respuesta inflamatoria. Comprender estas vías es clave para desarrollar nuevas terapias inmunológicas.

Takeaways

• 😀 A lo largo de nuestra vida, los microorganismos en el ambiente nos bombardean constantemente a través del aire que respiramos, la comida que comemos y el agua que bebemos.
• 😀 El sistema inmune funciona con un equilibrio delicado de respuestas inflamatorias; demasiado poco y nos podemos ver abrumados por infecciones, y demasiado puede llevarnos a sucumbir a la propia respuesta inmune.
• 😀 El sistema inmune innato es nuestra primera línea de defensa, que incluye barreras físicas, mucosales y químicas.
• 😀 Cuando las barreras anatómicas del sistema inmune son superadas, millones de microorganismos pueden acceder a nuestro cuerpo.
• 😀 El sistema inmune innato se activa cuando los receptores de reconocimiento de patrones (PRR) identifican moléculas ajenas llamadas patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP), presentes en microorganismos extraños.
• 😀 Los receptores tipo Toll (TLR) son un grupo importante de PRR en los seres humanos, con 10 miembros identificados.
• 😀 TLR4 es uno de estos receptores y tiene un papel fundamental en la detección de lipopolisacárido (LPS), un componente de la pared celular de las bacterias gramnegativas.
• 😀 La activación de TLR4 requiere proteínas accesorias como la proteína de unión a LPS, que transporta LPS a un receptor llamado CD14.
• 😀 La unión de LPS a TLR4, CD14 y MD2 provoca la dimerización de los dominios de TLR4, lo que activa la cascada de señales intracelulares.
• 😀 Una de las respuestas clave es la activación del factor de transcripción NF-kB, que inicia la inflamación al liberar NF-kB de su inhibidor, IκB, permitiendo su translocación al núcleo y la activación de genes para producir citoquinas y quimiocinas.

Q & A

¿Qué papel juegan los microorganismos en nuestra vida diaria?

Los microorganismos están presentes en el aire, la comida y el agua que consumimos, y nuestro cuerpo está constantemente expuesto a ellos. En la mayoría de los casos, un sistema inmune funcional puede resistir infecciones causadas por estos microorganismos.

¿Qué sucede si la respuesta inflamatoria del sistema inmune es demasiado baja o demasiado alta?

Si la respuesta inflamatoria es demasiado baja, podemos ser superados por infecciones. Si es demasiado alta, podemos sufrir daño debido a la propia respuesta inmune.

¿Qué componentes forman la primera línea de defensa del sistema inmune innato?

Incluye barreras físicas como la piel, barreras mucosas y barreras químicas que impiden la entrada de microorganismos al cuerpo.

¿Qué son los receptores de reconocimiento de patrones (PRR) y qué detectan?

Los PRR son receptores del sistema inmune innato que detectan moléculas no propias llamadas patrones moleculares asociados a patógenos (PAMPs), presentes en microorganismos extraños.

¿Qué son los receptores tipo Toll (TLR) y cuántos existen en humanos?

Los TLR son un grupo importante de PRR que detectan PAMPs. En humanos se han identificado 10 miembros de la familia TLR.

¿Cómo detecta el TLR4 la lipopolisacárido (LPS) de bacterias gramnegativas?

El LPS se une a la proteína de unión LPS, que lo entrega a CD14. CD14 presenta el LPS al TLR4 junto con la proteína accesoria MD2, induciendo la dimerización de TLR4 y activando la señalización intracelular.

¿Cuál es la función de la proteína adaptadora MyD88 en la señalización del TLR4?

MyD88 reconoce los cambios en el dominio TIR del TLR4 activado y se une al complejo receptor, iniciando una cascada de señales que advierte a la célula de la presencia de un patógeno.

¿Qué papel juega el factor de transcripción NF-κB en la respuesta inmune?

NF-κB, cuando se libera de su inhibidor IκB, transloca al núcleo y activa la transcripción de genes que codifican citocinas y quimiocinas, provocando una respuesta inflamatoria para bloquear el crecimiento bacteriano.

¿Cómo se activa NF-κB tras la unión de LPS al TLR4?

La unión de LPS al TLR4 induce la fosforilación y degradación de IκB, liberando NF-κB que puede moverse al núcleo e iniciar la transcripción de genes inflamatorios.

¿Por qué es importante la investigación sobre la respuesta inmune mediada por TLR4?

Permite comprender mejor el equilibrio del sistema inmune y es esencial para el diseño de nuevas terapias para condiciones relacionadas con la inmunidad, como inflamaciones crónicas o infecciones graves.

¿Qué moléculas son los efectores downstream de la respuesta inmune innata?

Los efectores downstream incluyen citocinas y quimiocinas, que coordinan la respuesta inflamatoria para limitar la propagación de bacterias.