G Protein Coupled Receptor Signal Transduction

Summary

Los receptores acoplados a proteínas G (GPCRs) son la familia más grande de receptores, con más de 800 genes en el genoma humano. Estos receptores son fundamentales en farmacología, representando el 40% de los objetivos farmacológicos. Su estructura está compuesta por siete hebras transmembrana, con términos N y C externos e intracellulares. Los ligandos y fármacos se unen a las hebras o al término N. Los GPCRs se unen a proteínas G heterotrimericas, que activan adenylici ciclases y aumentan el cAMP, lo que estimula la PKA. Los antagonistas, como los beta bloqueadores, competir con ligandos endógenos, regulan la hipertensión y otras afecciones cardíacas.

Takeaways

• 🧬 Los receptores acoplados a proteínas G (GPCRs) son la familia más grande de receptores, con más de 800 genes en el genoma humano.
• 💊 GPCRs son importantes en farmacología, representando aproximadamente el 40% de los objetivos farmacológicos en las células.
• 🔄 Tienen una estructura similar con siete hebras transmembranales, una terminación extracellular N y tres bucles extracellulares, y una terminación intracellular C con tres bucles intracellulares.
• 🔗 Los ligandos endógenos y las drogas se unen a los receptores en la terminación N extracellular y los bucles o en las hebras transmembranales si son ligandos hidrofóbicos.
• 🤝 La mayoría de los GPCRs se unen a proteínas G heterotrímeras compuestas de subunidades alfa, beta y gamma.
• 🚫 El estado inactivo de la proteína G es cuando el GDP está unido a la subunidad alfa.
• 🔑 Al unirse un agonista, como la adrenalina, al GPCR, provoca un cambio en su estructura que influye en su interacción con la proteína G.
• 💡 La activación de la subunidad alfa de la proteína G por GTP permite su disociación y la activación de la adenylic cyclase, lo que aumenta el nivel de AMP cíclica en la célula.
• 🏃 La AMP cíclica estimula la enzima protein kinase A (PKA), que se compone de subunidades reguladoras y catalíticas.
• 🛑 Las rutas de señalización de los GPCRs se limitan por la desactivación del receptor, la hidrolización de GTP por las proteínas G y la hidrolización de AMP cíclica por fosfodiesterasas.
• 💊 Muchas drogas regulan los GPCRs como antagonistas, compitiendo con los ligandos endógenos y inhibiendo la activación del receptor, como los beta bloqueadores en el caso de hipertensión y otras condiciones cardíacas.

Q & A

¿Cuál es la familia más grande de receptores en el genoma humano y cuántas genes la componen?

La familia más grande de receptores es la de los receptores acoplados a proteínas G (GPCRs), compuesta por más de 800 genes.

Por qué son importantes los GPCRs desde el punto de vista farmacológico?

Los GPCRs son importantes farmacológicamente porque constituyen aproximadamente el 40% de todos los objetivos farmacológicos en nuestras células.

¿Cuál es la estructura común de los GPCRs?

Los GPCRs tienen una estructura similar, con siete helices transmembranas incrustadas en la membrana plasmática, un término N extracellular y tres bucles extracellulares, y un término C intracellular con tres bucles intracellulares.

¿Cómo se unen los ligandos endógenos y los fármacos a los receptores GPCR?

Los ligandos endógenos y los fármacos se unen a los receptores GPCR en el término N extracellular y los bucles o, si el ligando es hidrófobo, sus sitios de unión pueden estar en las helices transmembranas.

¿Qué son las proteínas G heterotrímeras y cómo se relacionan con los GPCRs?

Las proteínas G heterotrímeras están compuestas de una subunidad alfa, beta y gamma, y se unen a la superficie interna del receptor, siendo inactivas cuando el GDP está unido a la subunidad alfa.

¿Qué sucede cuando un agonista como la adrenaline se une a un GPCR?

Cuando un agonista, como la adrenaline, se une a un GPCR, el receptor cambia su conformación, lo que influye en su interacción con la proteína G, lo que provoca un cambio en la conformación de la proteína G y la liberación de GDP al citoplasma.

¿Cómo se activa la subunidad alfa de la proteína G tras el intercambio de nucleótidos guanínicos?

La subunidad alfa de la proteína G se activa al intercambiar GDP por GTP, lo que la hace dissociar del receptor y de sus subunidades beta gamma, y luego se une a su proteína objetivo para cambiar la cantidad de un mensajero secundario dentro de la célula.

¿Cuál es el objetivo de la proteína G alpha GTP en el caso del receptor beta adrenérgico y su relación con la adenylicyclase?

En el caso del receptor beta adrenérgico, la G proteina es Gs y su objetivo es la adenylicyclase, una proteína grande con dos grupos de 6 segmentos transmembrana y un gran término C intracellular que forma el dominio catalítico de la adenylicyclase.

¿Cómo afecta la activación de Gs alpha a la producción de cAMP en la célula?

La activación de Gs alpha al unirse a ambos dominios catalíticos de la adenylicyclase estabiliza su interacción, haciendo que la enzima sea activa y hidrolizara mucho ATP en cAMP en el citoplasma.

¿Qué es la PKA y cómo se ve afectada por el aumento de cAMP en la célula?

La PKA, o proteína quinasa A, es una enzima tetramera compuesta de dos subunidades reguladoras y dos catalíticas. Cuando dos moléculas de cAMP se unen a cada una de las subunidades reguladoras, se disocian de las subunidades catalíticas, las cuales pueden fosforilizar moléculas sustrata en la célula.

¿Cómo limitan los receptores GPCR la señalización a través de mensajeros secundarios?

La señalización de los GPCRs a través de mensajeros secundarios se limita por varias vías: la estimulación al receptor no es continua, las proteínas G hidrolizan el GTP unido a la subunidad alfa, y el cAMP producido por la adenylicyclase es rápidamente hidrolizado a AMP por las enzimas fosfodiesterasaasasas en la célula.

¿Qué son los antagonistas de los receptores beta adrenérgicos y cómo funcionan?

Los antagonistas de los receptores beta adrenérgicos son fármacos que compiten con los ligandos endógenos e inhiben la activación del receptor. Estos fármacos, conocidos comúnmente como beta bloqueadores, como el propranolol, disminuyen el número de receptores que pueden ser estimulados por la adrenaline, reduciendo así la estimulación del corazón y la salida cardíaca, y resultando en una baja en la presión arterial.

¿Qué son los antagonistas parciales y cómo se diferencian de otros antagonistas?

Los antagonistas parciales, como el pindolol, tienen actividad de agonista parcial, lo que significa que cuando ocupan un receptor beta adrenérgico, activan parcialmente el receptor, resultando en una producción menor de cAMP que cuando la célula es estimulada por la adrenaline.