Duchenne & Becker muscular dystrophy - causes, symptoms, treatment & pathology

Summary

La distrofia muscular es un grupo de trastornos genéticos caracterizados por la degeneración de los músculos que lleva a la debilidad muscular. La mayoría de estas afecciones son causadas por mutaciones en el gen de la proteína distrofina, incluyendo la distrofia muscular de Duchenne (DMD) y la de Becker, ambas relacionadas con el gen distrofina. Estas mutaciones resultan en una proteína distrofina defectuosa o ausente, afectando la estabilidad de la membrana de los músculos. Los síntomas varían en gravedad y aparición, siendo DMD más severo y presentándose temprano en la infancia, mientras que la distrofia muscular de Becker es una forma menos grave que aparece más tarde. Los hombres son más afectados debido a su estructura genética X y Y, mientras que las mujeres pueden ser portadoras sin mostrar síntomas debido a la inactivación aleatoria de uno de sus cromosomas X. El diagnóstico se basa en la medición de niveles de creatina quinase, pruebas de ADN y biopsias musculares. Aunque no hay cura, los glucocorticoides pueden ralentizar la degeneración, y la terapia física puede mejorar la calidad de vida. La asesoría genética es crucial para entender los riesgos de tener otro hijo con estas afecciones.

Takeaways

• 💪 La distrofia muscular se refiere a un aspecto de los músculos malnutridos debido a la degeneración que provoca la debilidad muscular.
• 🔬 La biopsia de los tejidos muestra cambios en los músculos pero no en los nervios o la unión neuromuscular, lo que distingue la distrofia muscular de otras afecciones.
• 🧬 La distrofia muscular es un grupo de trastornos genéticos, siendo las dystrophinopatías las más comunes, incluyendo la distrofia muscular de Duchenne (DMD) y la de Becker.
• 🧵 El gen de la dystrofina es enorme y está en el cromosoma X, lo que aumenta las posibilidades de errores durante la meiosis.
• ⚽ La dystrofina es crucial para estabilizar la membrana celular de los músculos; su falta o deformidad causa la DMD o la distrofia muscular de Becker, respectivamente.
• 👦 La distrofia muscular es más común en niños debido a la presencia de un solo gen de dystrofina en el cromosoma X.
• 🛡️ La dystrofina vincula la actina intracelular con el complejo de proteínas asociadas a la dystrofina, lo que estabiliza la membrana celular muscular.
• 🚫 Sin la dystrofina, la membrana celular muscular se vuelve inestable, lo que con el tiempo lleva a la muerte celular y a la atrofia muscular.
• 🚼 Los síntomas de la distrofia muscular de Duchenne comienzan temprano en la infancia, con una marcha patética y pseudohipertrofía de las pantorrillas.
• 📉 Los niveles de creatina quinasa (CK) son altos en personas con DMD o distrofia muscular de Becker, y se puede confirmar la diagnóstico mediante pruebas de ADN o Western blot.
• 💊 No hay tratamientos eficaces para la DMD o la distrofia muscular de Becker; los glucocorticoides pueden ralentizar la degeneración pero con efectos secundarios.
• 👪 La asesoría genética es importante para los padres, ya que la mayoría de los casos son heredados o son mutaciones nuevas.

Q & A

¿Qué significa la palabra 'distrofia muscular' y cómo se relaciona con la nutrición de los músculos?

La palabra 'distrofia muscular' proviene de 'dys', que significa malo o difícil, y 'troph', que significa nutrir. Se refiere a que los músculos parecen malnutridos debido a la degeneración, lo que lleva a la debilidad muscular.

¿Cómo se diferencia la distrofia muscular de otras afecciones que causan debilidad muscular como resultado de daño nervioso?

Bajo el microscopio, una biopsia de tejido de distrofia muscular muestra cambios en el músculo mismo, pero no en el nervio o la unión neuromuscular. Esto distingue la distrofia muscular de otras afecciones.

¿Por qué se considera que la distrofia muscular es un grupo de trastornos y no solo una enfermedad?

La distrofia muscular es un grupo de trastornos porque todas están causadas por mutaciones genéticas y afectan a diferentes genes, resultando en varios tipos de distrofia muscular con síntomas similares.

¿Cuáles son las dos formas más comunes de distrofia muscular dentro de los dystrophinopatías y cómo se relacionan?

Las dos formas más comunes de distrofia muscular dentro de los dystrophinopatías son la distrofia muscular de Duchenne (DMD) y la distrofia muscular de Becker. Ambas son resultado de mutaciones en el gen de dystrofina y son trastornos alelos, lo que significa que provienen de la misma cadena de ADN.

¿Por qué la distrofia muscular de Duchenne es más grave que la distrofia muscular de Becker?

La distrofia muscular de Duchenne es más grave porque las mutaciones en el gen de dystrofina son lo suficientemente severas como para no producir ningún tipo de proteína, lo que resulta en una forma más severa de la enfermedad con síntomas que suelen presentarse antes de los 5 años de edad.

¿Cómo se relaciona el tamaño del gen de dystrofina con la frecuencia de mutaciones en él?

El gen de dystrofina es un gen grande en el cromosoma X, con 79 exones y más de 2 millones de pares de bases de longitud. Este tamaño grande aumenta las posibilidades de errores durante la meiosis, lo que lleva a una alta frecuencia de mutaciones, principalmente deletiones o duplicaciones de exones.

¿Por qué es más común la distrofia muscular en hombres que en mujeres?

Es más común en hombres porque tienen un cromosoma X y un cromosoma Y, y si el cromosoma X tiene una copia defectuosa del gen de dystrofina, no tienen otra copia para compensar. En cambio, las mujeres tienen dos cromosomas X, por lo que si una copia del gen de dystrofina está defectuosa, la otra podría funcionar correctamente.

¿Qué es la inactivación de X (lyonización) y cómo afecta a las mujeres portadoras de un gen de dystrofina defectuoso?

La inactivación de X o lyonización es el proceso por el cual una de las dos copias de cromosoma X en una célula de una mujer se inactiva. Si la inactivación es aleatoria, se esperaría que aproximadamente la mitad de las células tengan un gen de dystrofina funcional y la otra mitad un gen defectuoso, lo que generalmente resulta en que las mujeres sean asintomáticas. Sin embargo, si más células inactivan el gen funcional, las mujeres pueden convertirse en portadoras manifestantes y mostrar síntomas.

¿Cómo funciona la proteína de dystrofina y qué ocurre cuando está ausente o dañada?

La proteína de dystrofina vincula el actina intracelular con el complejo de proteínas asociadas a la dystrofina, que a su vez está anclado a la matriz extracelular alrededor de la célula muscular. Esta conexión estabiliza la membrana plasmática de los músculos. Sin el soporte de la dystrofina, la membrana se vuelve inestable, lo que con el tiempo lleva a la muerte celular, la regresión muscular y la infiltración de tejido graso y fibrótico.

¿Cuáles son algunos de los síntomas clásicos de la distrofia muscular de Duchenne en niños?

Algunos síntomas clásicos incluyen caminar a una edad más tardía, andar con un paso patoso conocido como 'waddling', desarrollo de pseudohipertrofía de las pantorrillas debido a la acumulación de grasa y tejido fibrótico en lugar de músculo, y el signo de Gowers, donde un niño se pone de pie lentamente apoyándose en sus brazos debido a la debilidad en las caderas y muslos.

¿Cómo se diagnostica la distrofia muscular de Duchenne o Becker y qué tratamientos están disponibles?

El diagnóstico a menudo se basa en niveles elevados de enzimas como la creatina quinase (CK) en la sangre, y se confirma mediante pruebas de ADN para detectar mutaciones en el gen de dystrofina o mediante una biopsia muscular con tinción para dystrofina. Los tratamientos disponibles no son curativos, pero los glucocorticoides pueden ralentizar la degeneración en algunos casos, aunque con efectos secundarios. La terapia física y el entrenamiento pueden mejorar la calidad de vida, pero no revertir el proceso subyacente.

¿Cómo afecta la distrofia muscular de Duchenne o Becker la esperanza de vida de una persona y qué consejos se pueden dar a los padres sobre la posibilidad de tener otro hijo con la enfermedad?

Las complicaciones de la distrofia muscular, como la insuficiencia respiratoria, la escoliosis y la cardiomiopatía dilatada, a menudo reducen la esperanza de vida. Es importante brindar consejería genética a los padres para entender el riesgo de tener otro hijo con la enfermedad, ya que en aproximadamente el 2/3 de los casos, la madre es un portadora y en el 1/3 restante, la enfermedad es esporádica, causada por una nueva mutación. Si la madre es un portadora, el 50% de sus hijos varones podrían tener la mutación y el 50% de sus hijas podrían ser portadoras.

¿Cómo se resume la función de la proteína de dystrofina y sus efectos en la distrofia muscular de Duchenne y Becker?

La proteína de dystrofina es crucial para estabilizar la membrana celular de los músculos. Las mutaciones en el gen de dystrofina que llevan a una pérdida completa de la proteína causan la distrofia muscular de Duchenne, mientras que las mutaciones que resultan en una dystrofina deformada causan la distrofia muscular de Becker.

Outlines

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💪 Disfagia muscular: ¿qué es y qué causa?

El párrafo 1 describe la enfermedad de la disfagia muscular, que se caracteriza por la degeneración de los músculos que lleva a la debilidad muscular. Se destaca que esta afección no es causada por daños nerviosos, sino por cambios en el tejido muscular en sí. La disfagia muscular es un grupo de trastornos genéticos, siendo las dystrophinopatías las más comunes, incluyendo la distrofia muscular de Duchenne (DMD) y la de Becker, ambas causadas por mutaciones en la gen de la dystrofina. Estas mutaciones pueden ser delaciones, duplicaciones o cambios puntuales en la secuencia genética. La enfermedad es más común en hombres debido a que tienen una sola copia del gen, mientras que las mujeres pueden tener una copia funcional si una está dañada. La proteina de la dystrofina es crucial para estabilizar la membrana celular muscular, y su ausencia o deformidad causa las enfermedades.

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🩺 Síntomas y diagnóstico de la distrofia muscular

El párrafo 2 aborda los síntomas y el diagnóstico de la distrofia muscular de Duchenne y Becker. Se mencionan signos como la marcha con cojera, la hipertrofia pseudohipertrofica en las pantorrillas, la necesidad de usar una silla de ruedas debido a la debilidad progresiva, la insuficiencia respiratoria, la escoliosis y la cardiomiopatía dilatada. El diagnóstico puede confirmarse mediante la medición de niveles altos de creatinquina en sangre, pruebas de ADN para detectar mutaciones en el gen de la dystrofina, y una biopsia muscular con tinción para dystrofina. Aunque no hay cura para estas enfermedades, los glucocorticoides pueden ayudar a ralentizar la degeneración, aunque con efectos secundarios. La terapia física y el condicionamiento pueden mejorar la calidad de vida. La asesoría genética es importante para los padres, ya que el riesgo de tener otro hijo con la enfermedad depende si la madre es portadora o no.

Keywords

💡muscular dystrophy

La distrofia muscular es un término que proviene de 'dys', que significa malo o difícil, y 'troph', que significa nutrir. Se refiere a la apariencia de los músculos como si estuvieran mal nutridos debido a la degeneración que causa la debilidad muscular. Es un grupo de trastornos causados por mutaciones genéticas y es central para el tema del video, ya que describe la condición médica que se discute en detalle.

💡biopsy

Una biopsia es una muestra de tejido que se toma para examinar bajo el microscopio. En el contexto del video, una biopsia muscular muestra cambios en el tejido muscular, pero no en el nervio o la unión neuromuscular, lo que distingue la distrofia muscular de otras afecciones que causan debilidad muscular debido a daños nerviosos.

💡genetic mutations

Las mutaciones genéticas son cambios en la secuencia de ADN que pueden causar enfermedades o trastornos. En el video, se destaca que la distrofia muscular es causada por estas mutaciones, siendo las dystrophinopatías, que incluyen la distrofia muscular de Duchenne y la de Becker, las más comunes y resultantes de mutaciones en el gen de la dystrofina.

💡dystrophinopathies

Las dystrophinopatías son un subgrupo de distrofias musculares que resultan de mutaciones en el gen de la dystrofina. Incluyen la distrofia muscular de Duchenne (DMD) y la de Becker, y son mencionadas en el video como las más comunes dentro del espectro de las distrofias musculares.

💡allelic disorders

Los trastornos alelicos son enfermedades genéticas relacionadas que resultan de mutaciones en el mismo gen, pero en diferentes alelos. En el video, se explica que tanto la DMD como la distrofia muscular de Becker son alelicos, ya que ambas provienen de mutaciones en el mismo gen de la dystrofina, aunque con severidades diferentes.

💡X-linked recessive

Las enfermedades ligadas al cromosoma X recessive son aquellas en las que los síntomas aparecen principalmente en los individuos con un solo alelo defectuoso, generalmente los hombres, debido a su configuración XY. En el video, se menciona que tanto la DMD como la distrofia muscular de Becker son X-linked recessive, lo que significa que son más comunes en los hombres y heredadas de la madre.

💡X-inactivation

La inactivación de X, también conocida como lyonización, es el proceso por el cual una de las dos copias del cromosoma X en las células de una mujer se inactiva de manera aleatoria. Esto se discute en el video como el mecanismo que puede resultar en que algunas mujeres con un gen de dystrofina defectuoso sean asintomáticas o 'portadoras manifiestas' dependiendo de la distribución de la inactivación.

💡sarcolemma

El sarcolemma es la membrana plasmática de las células musculares. En el video, se describe cómo la proteina dystrofina ayuda a estabilizar el sarcolemma, y sin su apoyo, el sarcolemma se vuelve inestable y propenso a la degeneración celular, lo que lleva a la debilidad muscular.

💡Gowers' sign

El signo de Gowers es una manifestación clínica de la distrofia muscular de Duchenne donde un niño, al intentar levantarse de un posición horizontal, hace uso de sus brazos para apoyarse debido a la debilidad en las áreas de las caderas y las piernas superiores. En el video, se menciona como uno de los signos clásicos de la DMD.

💡creatine kinase

La creatina quinase (CK) es una enzima encontrada en las células musculares. En el contexto del video, se indica que la liberación de CK a la sangre es un indicador de daño muscular y es utilizada en la diagnóstico de las distrofias musculares, ya que los niveles de CK son a menudo elevados en los afectados.

💡glucocorticoids

Los glucocorticoides son medicamentos que a veces se utilizan para tratar las distrofias musculares con el objetivo de reducir la inflamación y lentificar el deterioro muscular. Sin embargo, como se menciona en el video, pueden tener efectos secundarios, incluyendo el aumento de peso.

Highlights

Muscular dystrophy refers to muscle appearing poorly nourished due to degeneration and muscle weakness.

Muscular dystrophy is distinguished from neuropathies by changes in muscle tissue under a microscope, not nerve damage.

It is a group of genetic disorders, with dystrophinopathies, including Duchenne and Becker muscular dystrophy, being the most common.

Duchenne and Becker muscular dystrophy are allelic disorders resulting from mutations in the dystrophin gene.

Duchenne muscular dystrophy is more severe, with symptoms usually presenting by age 5 due to severe mutations.

Becker muscular dystrophy is a milder form, presenting later (age 10 to 20), due to mutations allowing misshapen protein formation.

The dystrophin gene is a large gene on the X-chromosome, making it more prone to mutations.

Males are more commonly affected due to having only one copy of the dystrophin gene.

Females may be asymptomatic due to X-inactivation, where one X chromosome is inactivated.

Manifesting carriers in females show symptoms if more cells have the defective dystrophin gene.

Dystrophin protein stabilizes the muscle cell membrane by linking intracellular actin with the dystrophin-associated protein complex.

Without dystrophin, the muscle cell membrane becomes unstable, leading to cell death and muscle atrophy.

Children with Duchenne muscular dystrophy often have delayed walking, a waddling gait, and calf pseudohypertrophy.

Gowers’ sign is a classic sign, where children use their arms to stand due to weak hip and upper leg muscles.

Later symptoms include wheelchair dependency, respiratory failure, scoliosis, and heart complications.

Diagnosis involves checking creatine kinase levels, DNA tests for dystrophin mutations, and muscle biopsy.

Treatment options are limited, with glucocorticoids sometimes slowing degeneration but causing side effects.

Physical therapy and conditioning can improve quality of life but do not reverse the disease process.

Genetic counseling is important for understanding the risk of having another child with the condition.

If the mother is a carrier, there is a 50% chance for sons to inherit the mutation and daughters to be carriers.

Dystrophin is crucial for muscle cell membrane stability; mutations leading to its loss or misshapen form cause different forms of muscular dystrophy.

Transcripts

With muscular dystrophy, “dys” means bad or difficult, and “troph” means nourish;

so muscular dystrophy basically refers to the muscle appearing poorly nourished because

of degeneration, which leads to muscle weakness.

Under a microscope, a biopsy of the tissue shows changes in the muscle itself but not

in the nerve or neuromuscular junction; this distinguishes muscular dystrophy from other

problems that cause muscle weakness as a result of nerve damage, like neuropathies.

Muscular dystrophy is actually a group of disorders, all of which are caused by genetic

mutations.

Within that group, dystrophinopathies are the most common, which includes Duchenne muscular

dystrophy, or DMD, and Becker muscular dystrophy, both of which result from mutations in the

dystrophin gene.

In addition to those two, genetic mutations in other genes are responsible for several

dozen other muscular dystrophies, some of which code for proteins that form a protein

complex with dystrophin protein.

These other muscular dystrophies, therefore end up causing a lot of the same symptoms

as the dystrophinopathies.

Now, the fact that both Duchenne and Becker muscular dystrophy result from mutations in

the same dystrophin gene means that they are “allelic disorders,” and when a mutation

occurs in dystrophin that’s severe enough to result in no protein at all, for example

a nonsense or a frameshift mutation, the result is Duchenne muscular dystrophy, which ends

up being the more severe of the two, with symptoms usually presenting by age 5.

On the other hand, mutations that allow for a misshapen protein to form, like missense

mutations, lead to Becker muscular dystrophy which is basically a milder form of Duchenne

muscular dystrophy that presents later on, usually between age 10 to 20.

Alright so the dystrophin gene is a huge gene on the X-chromosome, that has 79 exons and

is over 2 million base pairs in length.

By comparison, most genes have only about 10 exons and are 50 thousand base pairs in

length.

More base pairs and more exons mean that there are more chances for mistakes during meiosis,

which is when the egg or sperm are being created.

Most of these gene mutations are deletions or duplications of one or more exons, and

a small amount are point mutations.

Now males males have one X and one Y chromosome, and females have two X chromosomes.

This means it’s way more common in boys, because they only have one copy of the dystrophin

gene, and if that copy’s defective, it’s the only one available to muscle cells, whereas

girls with a defective dystrophin gene might have another functional one.

Since this is linked to the X chromosome, both Duchenne and Becker muscular dystrophy

are called X-linked recessive.

In females, though, only one X chromosome gets expressed, and the other is inactivated,

called X-inactivation or lyonization.

Now if this inactivation’s random, you’d expect about half of the female’s cells

to have a functional dystrophin gene and the other half to have a defective dystrophin

gene, and these people are typically asymptomatic.

Having said that, if more cells end up with the defective dystrophin gene, and less with

the functional one, they can end up being “manifesting carriers,” meaning that they

manifest or show some symptoms.

Alright so the dystrophin protein links intracellular actin with the “dystrophin-associated protein

complex,” which is a cluster of cytoplasmic and cell membrane proteins that are anchored

to the extracellular matrix around the muscle cell, making that link between cytoskeletal

actin and the extracellular matrix stabilizes the sarcolemma, or muscle cell membrane, in

the same way that a large wooden support beam running along the roof keeps a house sturdy.

Without the support of dystrophin in place, the sarcolemma essentially wilts and becomes

unstable.

Over time, cellular proteins like creatine kinase, or CK, start escaping the damaged

cell and calcium starts to enter the cell, and this ultimately leads to cell death.

In the short term, there is muscle regeneration resulting in muscle fibers of different sizes,

but in the long term, the muscles atrophy and are infiltrated by fat and fibrotic tissue,

which leaves them really weak.

This process is particularly noticeable in the legs, and children with Duchenne muscular

dystrophy begin to walk later in childhood, and they have they have a “waddling” gait,

and they tend to develop calf pseudohypertrophy, where they have visibly enlarged calves which

are large because of fat and fibrotic tissue rather than muscle tissue.

Another classic sign of Duchenne muscular dystrophy is Gowers’ sign, where if a child

is lying down flat on their stomach, they will slowly stand up with the help of their

arms, because of weak muscles around the hips and upper legs.

Later symptoms include needing a wheelchair because of severe weakness, developing respiratory

failure because of a weak diaphragm, scoliosis, and developing dilated cardiomyopathy and

arrhythmias since the dystrophin protein is also expressed in heart muscle.

Unfortunately, these complications often lead to a shortened lifespan.

For diagnosis, people with Duchenne or Becker muscular dystrophy often have a high creatine

kinase level, and the diagnosis can be confirmed by looking for mutations in dystrophin (by

either DNA tests or Western blot), as well as having a muscle biopsy with staining for

dystrophin.

Unfortunately, there are no great treatments for Duchenne or Becker muscular dystrophy.

Glucocorticoids can sometimes slow degeneration, but can also result in side effects like excessive

weight gain.

Other treatments like physical therapy and conditioning can improve quality of life,

but they don’t reverse the underlying process.

Given the possibility of genetic inheritance, counseling parents of the person and understanding

the risk of having another child with these conditions is important.

About 2/3 of the time the person’s mother is a carrier and the the other 1/3 of the

time the disease is sporadic, which means it’s caused by a new mutation.

If the mother is a carrier, and we look at her future sons, half or 50% will end up having

the mutation, and if we look at her future daughters, half or 50% of them will be carriers

for the mutation.

Okay so as a quick recap: the protein dystrophin is super important for stabilizing the muscle

cell membrane.

Mutations in the dystrophin gene that lead to a loss of dystrophin leads to duchenne

muscular dystrophy, whereas mutations in the dystrophin gene that leads to misshapen dystrophin

leads to Becker muscular dystrophy.

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