3. Variaciones genéticas y mutaciones en cáncer. Dr. Hugo Castro, Grupo Médico Angeles
Summary
TLDREl guion habla sobre la variación genética y mutaciones en el contexto del cáncer, explicando que la mayoría de las variaciones son benignas y sonenciales para la diversidad individual. Se menciona que el cáncer es una enfermedad genética causada por múltiples mutaciones acumulativas. Se discuten los polimorfismos de nucleótidos, los oncogenes y los genes supresores de tumores, y cómo la regulación incorrecta de estos puede llevar al cáncer. También se abordan las mutaciones germinales y somáticas, y cómo la acumulación de mutaciones y la inestabilidad genómica contribuyen a la resistencia a los tratamientos y la heterogeneidad de las células tumorales.
Takeaways
- 🧬 La variación genética es fundamental en la población humana, con un 99.5% de similitud genómica entre individuos y solo un 0.5% que varía, lo que explica la individualidad.
- 🔍 Los polimorfismos de nucleótidos solitarios (SNPs) son variaciones genéticas pequeñas pero importantes que definen la diferencia individual.
- 🚫 La mayoría de las variaciones genéticas son benignas y no perjudiciales, sino que son positivas para la diversidad genética de la población.
- 🔑 Una mutación es una variación genética que puede aumentar el riesgo de desarrollar enfermedades como el cáncer, y requiere múltiples mutaciones o una mutación específica.
- 🔄 Existen dos tipos de genes relacionados con el cáncer: los oncogenes, que promueven el cáncer, y los genes supresores de tumores, que lo protegen.
- 🛑 En células normales, los oncogenes están bajos y los genes supresores están altos; en células cancerígenas, la situación es la inversa.
- 🚗 La analogía del coche con aceleradores y frenos ilustra la importancia del balance entre oncogenes y genes supresores en la prevención del cáncer.
- 🧬 Las mutaciones pueden ser adquiridas de dos maneras: germinales (heredadas) o somáticas (adquiridas a lo largo de la vida).
- 🌱 Las mutaciones somáticas ocurren en las células somáticas y no se transmiten a la descendencia, mientras que las germinales sí lo son.
- 🔄 La acumulación de mutaciones, ya sea por errores aleatorios de replicación o daños ambientales, puede llevar al desarrollo de cáncer.
- 🔄 La hipótesis de los 'dos hits' sugiere que para que un gen cause cáncer, ambas copias del gen (materna y paternidad) deben estar afectadas.
Q & A
¿Qué es la variación genética y cómo se relaciona con el cáncer?
-La variación genética se refiere a las diferencias en las secuencias de ADN entre individuos. El cáncer es una enfermedad genética causada por la acumulación de variaciones perjudiciales en el genoma que afectan a los genes reguladores de la célula.
¿Cuál es la importancia de las variaciones genéticas benignas en una población?
-Las variaciones genéticas benignas son importantes porque explican las diferencias individuales en una población y son positivas ya que mantienen la diversidad genética, lo que es beneficioso para la adaptabilidad y supervivencia de la especie.
¿Qué porcentaje del genoma humano es similar entre las personas y cuál es la variabilidad restante?
-El 99.5% de los genomas de las personas es similar, mientras que solo el 0.5% es altamente variable, lo que se conoce como polimorfismos de nucleótidos solitarios o SNPs.
¿Qué es una mutación y cómo se relaciona con el desarrollo de enfermedades como el cáncer?
-Una mutación es una variación genética que puede aumentar el riesgo de desarrollar enfermedades. En el caso del cáncer, múltiples mutaciones pueden acumularse y afectar a los genes reguladores de la célula, lo que puede llevar al desarrollo de la enfermedad.
¿Cuáles son los dos tipos principales de genes relacionados con el cáncer y cómo funcionan?
-Los dos tipos principales de genes relacionados con el cáncer son los oncogenes, que promueven el crecimiento y la división celular, y los genes supresores de tumores, que protegen contra el cáncer. En células sanas, los oncogenes tienen baja expresión y los supresores alto; en células cancerígenas, la situación es la inversa.
¿Qué es la hipótesis de los 'dos hits' y cómo se relaciona con el desarrollo del cáncer?
-La hipótesis de los 'dos hits' sugiere que para que un gen cause cáncer, ambas copias de ese gen (uno de cada padre) deben ser afectadas por mutaciones. El primer hit es una mutación heredada o adquirida, y el segundo hit es otra mutación que finalmente convierte al gen en un gen cancerígeno.
¿Qué son las mutaciones germinales y cómo difieren de las mutaciones somáticas?
-Las mutaciones germinales ocurren en las células germinales (huevo y espermatozoide) y se pueden heredar por generaciones. Las mutaciones somáticas ocurren en las células del cuerpo y no se transmiten a los descendientes.
¿Por qué no todas las mujeres con mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2 desarrollan cáncer de mama?
-Debido a que el cáncer requiere una acumulación de múltiples mutaciones en el genoma, no todas las mujeres con mutaciones en BRCA1 y BRCA2 acumulan suficientes mutaciones adicionales para desarrollar cáncer de mama.
¿Qué es la inestabilidad genómica y cómo afecta a las células cancerosas?
-La inestabilidad genómica es un fenómeno en el cual las células cancerosas tienen tasas más altas de mutaciones que las células normales. Esto permite a las células cancerosas sobrevivir y dividirse con mayor frecuencia, lo que puede llevar a la resistencia a los tratamientos y a la heterogeneidad del tumor.
¿Por qué es importante la regulación de las células normales en términos de oncogenes y genes supresores de tumores?
-La regulación adecuada de los oncogenes y los genes supresores de tumores es crucial para prevenir el cáncer. En células normales, estos genes mantienen un equilibrio que controla el crecimiento y la división celular. Cuando este equilibrio se rompe, puede resultar en el desarrollo de cáncer.
¿Qué sucede cuando una célula cancerosa experimenta un error en la replicación del ADN?
-En una célula normal, un error en la replicación del ADN generalmente resulta en la muerte celular programada o apoptosis. En cambio, en una célula cancerosa, este mismo error puede llevar a que la célula siga dividiéndose y transmitiendo la mutación a las células hijas, lo que aumenta la heterogeneidad del tumor.
Outlines
🧬 Genética y Mutaciones en el Cáncer
El primer párrafo introduce la relación entre la genética y el cáncer, explicando que el cáncer es una enfermedad causada por la acumulación de variaciones genéticas perjudiciales. Se aclara que la mayoría de las variaciones genéticas son benignas y son esenciales para la diversidad individual en la población humana. Se describen los polimorfismos de nucleótidos solitarios (SNPs) como la fuente de variabilidad genética. Además, se definen las mutaciones como cambios en el genoma que incrementan el riesgo de enfermedades, como el cáncer, y se distinguen los tipos de mutaciones que afectan a los genes cancerígenos (oncogenes) y a los genes supresores de tumores, los cuales tienen roles opuestos en el desarrollo de cáncer.
🧬 Mutaciones Germinales y Somáticas
El segundo párrafo profundiza en cómo se adquieren las mutaciones, diferenciando entre las mutaciones germinales, que se heredan y pueden aumentar el riesgo de cáncer, y las mutaciones somáticas, que ocurren en las células del cuerpo y no se transmiten a las generaciones futuras. Se mencionan factores ambientales como la exposición a rayos ultravioleta, el tabaco y el alcohol, que pueden dañar el ADN y aumentar el riesgo de cáncer. También se discute la hipótesis de los 'dos hits', que explica por qué no todas las personas con mutaciones predisponentes desarrollan cáncer, y se enfatiza la importancia de que ambas copias de un gen sean afectadas para que cause cáncer.
🧬 Desarrollo del Cáncer y la Inestabilidad Genómica
El tercer párrafo explora el proceso de desarrollo del cáncer, ilustrando cómo las mutaciones acumulativas en varias vías reguladoras son necesarias para que una célula se vuelva cancerosa. Se describe la inestabilidad genómica como un fenómeno que permite a las células cancerosas sobrevivir y dividirse a pesar de errores en la replicación del ADN. Se ejemplifica cómo una serie de mutaciones en diferentes genes puede llevar a la transformación de una célula normal en una célula cancerosa, y se discute cómo esta acumulación de mutaciones y la inestabilidad genómica pueden resultar en resistencia a los tratamientos contra el cáncer.
Mindmap
Keywords
💡Variación genética
💡Mutación
💡Cáncer
💡Polimorfismos de nucleótidos solitarios (SNPs)
💡Oncogenes
💡Genes supresores de tumores
💡Hipótesis de dos hits
💡Mutaciones germinales y somáticas
💡Inestabilidad genómica
💡Replicación del ADN
Highlights
La mayoría de las variaciones genéticas son benignas y positivas para la diversidad individual dentro de la población humana.
El cáncer es considerado una enfermedad genética causada por la acumulación de variaciones perjudiciales en el genoma.
A pesar de la alta similitud genética entre personas, el 0.5% de variabilidad genética es suficiente para definir la individualidad.
Polimorfismos o SNPs son variaciones genéticas pequeñas pero significativas que definen la diversidad genética entre individuos.
Una mutación es una variación genética que puede aumentar el riesgo de desarrollar enfermedades como el cáncer.
Existen múltiples tipos de mutaciones, incluyendo la pérdida, sustitución o inserción de bases en la doble hélice del ADN.
Los oncogenes y los genes supresores de tumores son dos tipos de genes clave en el desarrollo del cáncer.
Las células normales mantienen un equilibrio entre los oncogenes (aceleradores) y los genes supresores de tumores (frenos).
Las mutaciones activadoras en oncogenes o inhibidoras en genes supresores de tumores pueden llevar al desarrollo de cáncer.
La hipótesis de dos hits sugiere que ambas copias de un gen deben ser afectadas para que se desarrolle cáncer.
Las mutaciones germinales y somáticas son dos formas de adquirir mutaciones que pueden contribuir al cáncer.
Las mutaciones somáticas son adquiridas durante la vida y no se heredan, mientras que las germinales se heredan.
El daño ambiental, como los rayos ultravioleta y el tabaquismo, puede causar mutaciones y aumentar el riesgo de cáncer.
Las mutaciones heredadas, como las en los genes BRCA1 y BRCA2, aumentan el riesgo de cáncer de mama y óvarios.
El cáncer requiere la acumulación de múltiples mutaciones en diferentes genes para evadir el control normal de la célula.
La inestabilidad genómica en células cancerosas permite una mayor tasa de mutaciones y una mayor heterogeneidad.
El aumento de la resistencia a los tratamientos en el cáncer se debe en parte a la alta tasa de mutaciones y la heterogeneidad de las células tumorales.
Transcripts
en esa sección vamos a hablar sobre
variación genética y mutaciones
volvamos a nuestra primera idea de que
el cáncer es una enfermedad genética el
cáncer es causado por una acumulación de
variaciones en detrimento del genoma
pero primero aclaremos que es una
variación o una mutación que va
detrimento del genoma Y dónde se
originan
es importante recordar que la mayoría de
las variaciones genéticas son benignas y
en realidad es muy positivo tenerla en
una población porque esto explica la
diferencias individuales la gran mayoría
de los genomas se asemejan entre las
personas en un 99.5 por ciento y
únicamente solo el 0.5% es muy variable
en la población humana ese porcentaje de
variación es muy pequeño solo una o unas
pocas bases de ADN varían en una
localización en particular y esas son
conocidas como polimorfismos o
polimorfismos de nucleótidos solitarios
también llamados snips en inglés
y este pequeño porcentaje de variación
en nuestro genoma permite nuestra
individualidad
esto Define Por qué parecemos diferentes
entre nosotros porque parecemos
ligeramente distintos de nuestros padres
o nuestros hijos ya que nadie comparte
una copia exacta de tu ADN incluso tus
alelos difieren entre ellos ya que
tenemos dos alelos del mismo Gen un
materno y otro terno Entonces qué es una
mutación una mutación es una de las
pocas variaciones genéticas que
incrementan el riesgo de desarrollar una
enfermedad
y que pueden resultar enfermedades como
cáncer
que para su desarrollo requiere
múltiples mutaciones
o en algunos casos una única mutación
causa la enfermedad por sí misma como en
el serodema pigmentoso por ejemplo
en oncología entendemos que una mutación
en un gen puede incrementar el riesgo de
cáncer hay varios tipos de mutaciones
unas que ocasionan de elecciones del Gen
que consiste en que se pierde una base
de la doble hélice o bien se sustituye o
bien se produce una ganancia con
inserciones de bases que veremos en el
transcurso del curso
hay dos tipos diferentes de los llamados
genes cancerígenos están los oncogenes y
están los genes supresores de tumores
los oncogenes promueven el cáncer Así
que en una expresión normal de una
célula sana los oncogenes son bajos
mientras que en una célula neoplásica la
expresión de los oncogenes es alta es lo
contrario en los genes supresores de
tumores que protegen contra el cáncer en
las células normales tú tendrías una
expresión alta de genes
supresores y en las neoplásicas en las
cancerígenas en las tumorales tú
tendrías una baja expresión de
supresores de tumores
volvamos a las cronología de los carros
circulando en una carretera para
prevenir un golpe necesitas tanto un
acelerador para iniciar la marcha y un
freno para parar
pero un balance entre los dos es
importante eso es cierto en células
normales en este caso el acelerador son
los oncogenes y los frenos son los genes
supresores de tumores y en las células
cancerígenas los dos pueden estar mal
regulados
entonces las mutaciones activadoras que
causan que el Gen sea expresado en el
momento incorrecto en y en el nivel
incorrecto hacen que el producto final
realice una nueva función eso significa
que si se activan oncogenes tumorales
originarán el aparecimiento de un tumor
neoplasia o cáncer por el contrario las
mutaciones inhibidoras de los genes
supresores del cáncer hace que la célula
pierda La regulación negativa de la ARN
o proteínas fabricadas favoreciendo
también la aparición de tumor
antes de continuar revisemos alguno de
los puntos de comprensión con las
siguientes preguntas qué tipo de
mutación del bracka 12 hace que se
incremente riesgo de mujeres con cáncer
de mama
mutaciones activadoras sin activadoras o
benignas número 2 una mutación
activadora ocurre en genes supresores de
tumores en genes o en genes no
relacionados Y pregunta 3 la mayoría de
las variaciones genéticas son dañinas o
benignas
esas son las respuestas Espero que las
hayas escogido sabiamente
bueno en esta sección vamos a hablar de
la hipótesis de dos hits e inestabilidad
genómica donde se originan las
mutaciones de los oncogenes y de los
genes supresores de tumores
hay que decir que podemos adquirir
mutaciones de dos formas diferentes una
es naciendo con ellas y otra es
obteniendo las durante el transcurso de
nuestra vida son las mutaciones
germinales y las mutaciones somáticas
las mutaciones somáticas se dan en las
células somáticas que son todas las
células de nuestro cuerpo excepto óvulos
y espermatozoides y esas mutaciones son
transmitidas a las células hijas durante
la proliferación celular es importante
recordar aquí que estas mutaciones
pueden ser heredadas no pueden ser
heredadas por la descendencia repito es
importante recordar aquí que estas
mutaciones no son heredadas por la
descendencia cada vez que una célula se
divide debe replicar su ADN los errores
que se producen se dan al azar
recordarás que hablamos recientemente de
la gran cantidad de ADN comprimido en un
área muy pequeña
y así solo por la casualidad se produce
alrededor de una mutación por cada
10.000 millones de pares de bases
también hay un incremento del daño del
ADN y errores de replicación subsecuente
debido a que se erigenos ambientales
entre ellos se encuentran los daños por
los rayos ultravioleta tal como se
demuestra en el dibujo a la derecha
donde un fotón de los rayos ultravioleta
entrante golpea el ADN y lo daña y esto
ocasiona mutaciones en el ADN como se
puede ver en el extremo derecho que
tienen que ser reparada por la célula Y
eso puede ocasionar un incremento en el
riesgo de sufrir cáncer del piel del
mismo modo pasa con el fumar que provoca
daños químicos en las células pulmonares
y con la hepatitis y el abuso de alcohol
que puede provocar cirrosis por daño a
las células hepáticas
la otra manera
que podemos adquirir mutaciones es por
haberlas heredado y esas son las
llamadas mutaciones de la línea germinal
mutaciones heredadas o germinales ese
tipo de mutaciones se dan en las células
germinales como el óvulo y el
espermatozoide y son heredadas por la
descendencia la variación en la línea
germinal es la razón por la que los
hijos se ven similares pero no son
idénticos a los padres cuando se dice
que el cáncer es familiar cuando hay
varios parientes de primero y segundo
grado con historia de cáncer podría ser
debido a estas mutaciones heredadas Por
ejemplo las mujeres que heredan una
mutación en los genes braca 1 y 2 tienen
un mayor riesgo de desarrollar cáncer
mamario y los individuos que heredan la
mutación del Gen cdh1 tienen un mayor
riesgo de desarrollar cáncer gástrico
pero fíjense ustedes que no todas las
mujeres que heredan una mutación en los
genes vaca uno y dos desarrollan cáncer
mamario Y entonces cómo funciona esto
Bueno aquí es donde se vuelve importante
recordar que el cáncer es causado por
una acumulación de múltiples variaciones
perjudiciales o mutaciones en el genoma
con el tiempo vamos acumulando
mutaciones y estas tienen lugar bien por
errores aleatorios de la replicación o
por un aumento de los errores en la
replicación debido a los carcinógenos
que provocan daños al ADN como vimos
antes
tabaquismo exposición a químicos
etcétera la hipótesis de los dos hits o
de la hipótesis de noxon explica por qué
no todas las mujeres con mutaciones en
los genes braca 1 y 2 desarrollan cáncer
mamario recordaremos que los humanos
somos diploides tenemos dos copias de
cada Gen uno materno y otro paterno Eso
significa que incluso si una copia del
Gen o un alelo está mutado la otra copia
permite que la proteína funcione con
normalidad para que un gen pueda
provocar cáncer ambas copias del Gen
tienen que estar afectadas
Y eso lo que se conoce como el segundo
hit que puede alterar el ADN
directamente a través de una mutación o
puede alterar la expresión del ADN por
medio de mecanismos vamos a explicarlo
con un ejemplo veamos primero a la parte
superior del diagrama en el extremo
izquierdo podemos ver un progenitor que
junto con su pareja
transmiten dos copias normales de un gen
a su hijo
a lo largo de la vida de este individuo
va acumulándose mutaciones entre ellas
aparece el primer hit en el Gen que se
muestra aquí
es importante señalar que la otra copia
del Gen que es normal y no tenía ninguna
mutación le permitirá ese Gen expresarse
normalmente finalmente si este individuo
fuma se asolea tiene hepatitis b Tena
cirrosis
ocurren otras mutaciones y eso resulta
en inteligencia se convierte a un tante
genético causante Ahora sí de cáncer
en el ejemplo inferior donde vemos
una mutación heredada en la línea
germinal Se incrementa el riesgo en un
individuo a lo largo de la vida en ese
caso los padres transmiten una copia
mutada del Gen y una copia normal
Y a medida que el individuo Avanza en la
vida solo necesita un kit adicional para
que el Gen se convierta en causante de
cáncer
la mayoría de los cánceres requieren
mutaciones de múltiples tipos diferentes
de genes para sobrevivir una célula
cancerosa de superar La regulación
normal de la autoproliferación de la
supervivencia y de la comunicación
celular los llamados
del cáncer óseo del cáncer que serán
tratados posteriormente
cada uno de esos procesos está
estrictamente regulado en las células
normales por múltiples vías redundantes
eso significa que para volverse a
cancerosa una célula tiene que acumular
mutaciones en múltiples vías
ha sido descrito como usualmente que se
necesitan seis o siete mutaciones en
genes diferentes
podemos ver aquí un ejemplo de eso en el
extremo de la derecha en la parte
superior vemos una célula normal donde
una mutación ha inactivado un gen
supresor tumoral
vemos que esto lleva un aumento en la
proliferación celular esas esas células
sin embargo todavía no se vuelve maligna
primero sufre una mutación quien activa
los genes reparadores del ADN y además
otra mutación que activa un mocogen y
luego sufre mutaciones Que inactivan
varios genes supervisores de tumores
diferentes lo que finalmente provoca que
se convierta en cáncer
además las células cancerosas muestran
un alto grado de inestabilidad genómica
la inestabilidad genómica describe Cómo
puede sobrevivir y dividirse una célula
neoplásica con tasas más altas de
mutaciones que las células normales así
en una célula normal un error en la
replicación del ADN resulta en la muerte
programado o apoptosis
como puedes ver en el recuadro más claro
en la parte superior de la derecha
en una célula cancerosa con ese mismo
error de la replicación del ADN las
células sigue dividiéndose
y transmitiendo esa mutación a las
células hijas con el tiempo estas
mutaciones y esas vías de reparación se
van acumulando algunas células sufren
nunca sufren la muerte celular
programada y aumentan la frecuencia de
mutaciones en el genoma de la célula
cancerosa este aumento en la tasa de
mutación produce mayor heterogeneidad de
las células tumorales Y esa es una de
las razones por las que los pacientes
con cáncer desarrollan resistencia a los
tratamientos
finalmente
vamos a ver la última evaluación que se
refiere la pregunta 1
esa de cierto falso solo una copia del
Gen o alelo es necesario para la que la
mutación induzca cáncer cierto o falso y
la pregunta 2 la célula cancerosa tiene
una alta baja o idéntica tasa de
mutación comparada con la célula normal
y esas son las respuestas como siempre
espero que las hayas
elegido bien así llegamos al final de
esta lección Espero que te haya dado una
buena comprensión de los fundamentos de
la genética para comprender mejor el
resto de las lecciones de introducción a
la biología celular nos vemos pronto
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