WHY DON’T CHRONIC WOUNDS HEAL?
Summary
TLDRThis script delves into the intricate process of wound healing, highlighting the complex interactions between cells, soluble mediators, and the extracellular matrix. It discusses the critical roles of immune cells like neutrophils, macrophages, and T-lymphocytes in inflammation, tissue repair, and remodeling. The summary also touches on challenges in wound healing, such as diabetes and venous insufficiency, and the significance of managing inflammation for effective tissue regeneration.
Takeaways
- 🧬 The wound healing process is complex, involving interactions with extracellular matrix, soluble mediators, and various cell types to restore homeostasis and tissue integrity.
- 🩸 The hemostasis phase initiates signals to reestablish homeostasis, recruiting platelets and resident cells like fibroblasts and endothelial cells to control bleeding and facilitate wound closure.
- 🔍 The inflammatory phase is characterized by the sequential infiltration of immune cells such as neutrophils, macrophages, and lymphocytes, supported by platelets and cytokines.
- 🚑 Neutrophils are the first immune cells to arrive at the site of tissue damage, playing a key role in amplifying the inflammatory response, activating macrophages, and stimulating tissue repair.
- 🛡 Macrophages migrate to the wound within 48 to 96 hours post-injury, crucial for host defense against bacterial, viral, fungal, and protozoan invasions, and have multiple functions including recruitment, regulation, and production of anti-inflammatory molecules.
- 🔬 T lymphocytes are essential for controlling inflammation and coordinating tissue repair, with their numbers peaking around 8 to 14 days post-wounding, associated with the late proliferative phase and initial remodeling.
- 🌱 The proliferative phase involves epithelial proliferation and migration, with fibroblasts and endothelial cells playing active roles in angiogenesis, collagen production, and granulation tissue formation.
- 🕊 The remodeling phase can last for years, involving the continuous deposition and degradation of collagen to maintain a stable amount in the wound, with myofibroblasts contributing to wound contraction.
- 🚫 Complications such as hypertrophic scars or keloids can arise if inflammation persists or there is a foreign body reaction, indicating the importance of minimizing inflammation for proper healing.
- 💉 Diabetes complicates wound healing due to increased inflammatory cells and impaired macrophage function, leading to a slowdown in the healing process and increased risk of chronic wounds and infection.
- 👴 Aging affects wound healing as older adults have chronic low-grade inflammation, which leads to the accumulation of reactive oxygen species and matrix metalloproteinases, impairing proper wound healing.
Q & A
What is the primary goal of the initial wound healing process?
-The primary goal of the initial wound healing process is to reestablish homeostasis and ensure the integrity of the tissue, which is the first barrier between the external world and the internal environment.
What role do platelets play in the early stages of wound healing?
-Platelets play a crucial role in the early stages of wound healing by initiating signals to reestablish homeostasis, aggregating at the site of injury, and releasing mediators to recruit leukocytes, which facilitates faster wound closure.
What characterizes the inflammatory phase of wound healing?
-The inflammatory phase is characterized by the sequential infiltration of immune cells such as neutrophils, macrophages, and lymphocytes, supported by platelets, keratinocytes, and cytokines that mediate the initial healing process.
What are the four main functions of neutrophils during wound healing?
-The four main functions of neutrophils during wound healing are amplifying the inflammatory response, activating macrophages, performing phagocytosis of infectious agents with the release of reactive oxygen species, and stimulating a repair response through the secretion of interleukin-8 or other growth factors.
How do macrophages contribute to wound healing?
-Macrophages contribute to wound healing by recruiting and amplifying the inflammatory response, regulating the healing process through the secretion of cytokines that reduce inflammation and promote the formation of a provisional matrix and angiogenesis, and producing anti-inflammatory molecules.
What is the role of T lymphocytes in the wound healing process?
-T lymphocytes play a crucial role in the wound healing process by controlling inflammation, coordinating tissue repair, activating other cell types like macrophages and fibroblasts, and their migration and activity are associated with the proliferative phase and the initial stage of remodeling.
How does the proliferative phase of wound healing involve the epithelium?
-In the proliferative phase, the epithelium begins to proliferate and migrate across the provisional matrix within the wound, with fibroblasts and endothelial cells being most active, supporting capillary growth, collagen formation, and the creation of granulation tissue at the wound site.
What is the significance of the remodeling phase in wound healing?
-The remodeling phase, which can last for years, involves the deposition and degradation of collagen in a constant balance, maintaining a stable amount of collagen in the wound, and is crucial for proper wound healing.
How can complications such as hypertrophic scars or keloids arise during wound healing?
-Complications like hypertrophic scars or keloids can arise if inflammation persists or if there is a foreign body reaction caused by suture material, leading to an overproduction of collagen and improper wound healing.
What challenges do diabetic patients face in terms of wound healing?
-Diabetic patients face challenges in wound healing due to increased inflammation, impaired macrophage function, and poor blood circulation, which can lead to chronic wounds with a high risk of infection and even amputation.
How does chronic inflammation in the elderly affect wound healing?
-Chronic low-grade inflammation in the elderly leads to an accumulation of reactive oxygen species and matrix metalloproteinases, causing cellular loss and degradation of the extracellular matrix, which hinders proper wound healing.
Outlines
🩺 Wound Healing Process Overview
The paragraph discusses the complex process of wound healing, which involves interactions with extracellular matrix, soluble mediators, and various cell types. The primary goal is to restore tissue homeostasis and integrity, ensuring the skin barrier's function as the first line of defense. The hemostasis phase initiates signals to recruit platelets and resident cells like fibroblasts and endothelial cells, which aggregate to recruit leukocytes and expedite wound closure. The inflammatory phase is characterized by the sequential infiltration of immune cells such as neutrophils, macrophages, and lymphocytes, supported by platelets, keratinocytes, and cytokines. The neutrophils play a crucial role in early tissue lesion response, with functions including amplification of inflammatory response, activation of macrophages, phagocytosis of infectious agents, and stimulation of repair responses. The absence of infection reduces neutrophil proliferation, and their presence decreases over the first few days of a wound.
🌡️ Inflammation and Immune Response in Wound Healing
This section delves into the role of macrophages and T-lymphocytes in the wound healing process. Macrophages, which migrate to the wound site within 48 to 96 hours post-injury, have a broad spectrum of characteristics ranging from pro-inflammatory to anti-inflammatory. They are essential for defense against bacterial, viral, fungal, and protozoan invasions. Macrophages have three main functions: recruitment, regulation, and production. They amplify the inflammatory response, regulate through secretion of cytokines that reduce inflammation and promote provisional matrix formation, and produce molecules that lead to tissue repair. T-lymphocytes, particularly T-helper cells, are crucial for controlling inflammation and coordinating tissue repair. They release chemical signals that activate other cell types like macrophages and fibroblasts, which are essential for wound closure and new tissue formation. The paragraph also discusses complications such as hypertrophic scars or keloids that can arise from persistent inflammation or foreign body reactions, and how conditions like diabetes can complicate wound healing by increasing inflammatory cell activity and impairing macrophage function.
👵 Aging and Chronic Wounds
The final paragraph addresses the impact of aging on wound healing and the challenges associated with chronic wounds. Elderly adults, who often suffer from chronic low-grade inflammation, are more prone to chronic and infected wounds due to an increase in pro-inflammatory cytokines. This leads to the accumulation of reactive oxygen species and matrix metalloproteinases (MMPs), which hinder proper wound healing. The paragraph also discusses epidermolysis bullosa, a neutrophil dysfunction disease characterized by painful, enlarging necrotic ulcers, often associated with systemic diseases like inflammatory bowel disease or arthritis. Early diagnosis and treatment can help reduce scarring and deformity. The text concludes by emphasizing the importance of understanding the mechanisms of dysregulated inflammatory processes to develop targeted therapies that promote healing and reduce morbidity and mortality associated with chronic wounds. It highlights the central role of tumor necrosis factor (TNF) in inflammation and metabolic regulation, influencing various cell types and contributing to immune response and adiposity, which is linked to conditions like obesity and type 2 diabetes.
Mindmap
Keywords
💡Wound Healing
💡Inflammatory Response
💡Neutrophils
💡Macrophages
💡Lymphocytes
💡Fibroblasts
💡Collagen
💡Remodeling
💡Diabetes
💡Venous Insufficiency
💡Aging
💡Pyoderma Gangrenosum
💡Tumor Necrosis Factor (TNF)
Highlights
The wound healing process is complex and involves interactions with extracellular matrix, soluble mediators, and resident skin cells.
Hemostasis initiates signals to reestablish homeostasis and recruit platelets and resident cells like fibroblasts and endothelial cells.
Inflammatory phase characterized by sequential infiltration of immune cells like neutrophils, macrophages, and lymphocytes.
Neutrophils are the first immune cells to arrive at the injured tissue and have four main functions including amplifying the inflammatory response.
Macrophages play a crucial role in defense, attracting by chemotactic factors and have three main functions including recruitment and regulation.
T lymphocytes are essential in controlling inflammation and coordinating tissue repair, peaking 8 to 14 days post-wounding.
The proliferative phase involves epithelial proliferation and migration, with fibroblasts producing collagen and other essential matrix components.
Remodeling phase includes collagen fiber replacement and fibroblast reestablishment, which can last for years.
Minimizing inflammation is key to proper wound healing, and complications like hypertrophic scars or keloids can arise from persistent inflammation.
Diabetes complicates wound healing due to increased inflammatory cells and impaired macrophage function.
Venous insufficiency impacts normal wound healing by causing a cycle of inflammation that prevents proper scarring.
Aging affects wound healing as elderly patients have chronic low-grade inflammation that impairs tissue repair.
Epidermal necrolysis is a neutrophilic dermatosis characterized by necrotic ulcers with an advancing erythematous border.
Early diagnosis and treatment of epidermal necrolysis can help reduce scarring and disfigurement.
The central role of tumor necrosis factor (TNF) in inflammatory processes and its influence on various cell types is highlighted.
TNF's impact on dendritic cells, keratinocytes, endothelium, and adipocytes, and its association with obesity and type 2 diabetes is discussed.
A better understanding of how inflammatory processes become deregulated can facilitate the development of targeted therapies for chronic wounds.
The importance of managing inflammation to minimize scarring and improve wound healing outcomes is emphasized.
Transcripts
[Música]
inicialmente el proceso de curación de
heridas es muy complejo implica una gran
variedad de interacciones con el tejido
extracelular o de matriz también otros
mediadores solubles e incluso células
residentes en la piel o células
inflamatorias transitorias todas
trabajando juntas con el objetivo
principal de restablecer la homeóstasis
Y lograr una integridad del tejido es
decir asegurar Esa primera barrera
cutánea que se establece entre el mundo
externo y el mundo interno además a la
hora de Establecer un control sobre
alguna perturbación del tejido como una
hemorragia la fase hemostática inicia
las señales para reestablecer la
homeóstasis es decir empieza a reclutar
todo lo que alrededor le permita cumplir
ese propósito simultáneamente Es que va
a llamar a una agregación plaquetaria y
del mismo modo las células residentes
como que eranos hijitos fibroblastos
células endoteliales entre otros seg
agregan mediadores para reclutar
leucocitos lo cual también va a
favorecer a un cierre mucho más rápido
de la herida o la perturbación en la
Barrera cutánea ahora bien como vemos en
esta imagen la fase inflamatoria se va a
caracterizar principalmente por una
infiltración secuencial de células
inmunes como neutrófilos macrófagos y
linfocitos las cuales a su vez van a
estar apoyadas por plaquetas keranos
sitos y citocinas que van a mediar este
primer proceso que dura horas
posteriormente en la proliferación se
interpondrá un proceso de activación
antiinflamatoria y también de
fibroblastos como ya lo dijimos son
células residentes de la piel que van a
estar eh llamando también
simultáneamente a diferentes células
antiinflamatorias y el último paso es la
remodelación que incluye recambio de
fibras de colágeno y restablecimiento de
fibroblastos ahora bien los neutrófilos
son las primeras células inmunitarias en
llegar al sitio de un tejido lesionado
durante el infiltrado temprano que está
compuesto predominantemente por
neutrófilos le va a seguir una fase
temprana en que los mediadores solubles
más prevalentes van a ingresar a la
herida al algunos de ellos son la
interlu 10 gm
csf interferon 1 y el factor tisular
asociado al daño Alfa en este sentido
podemos identificar cuatro funciones
principales que van a tener los
neutrófilos la primera es la
amplificación de la respuesta
inflamatoria esto mediante la secreción
de mediadores como e el factor tisular
Alfa la interlu 1 la interlu 6 entre
otros del mismo modo Existirá una
activación de los macrófagos mediante su
proceso de fagocitosis ya que como
tercer punto eh los neutrófilos realizan
fagocitosis de agentes infecciosos con
la liberación de especies reactivas de
oxígeno además de péptidos catiónicos e
icano y proteasas y como último punto
estimulan una respuesta de reparación
mediante la secreción de interlu 8 o de
b e gf no obstante la ausencia de
infección disminuirá la proliferación de
neutrófilos y cesará Durante los
primeros días de una lesión su presencia
o la disminuirá gradualmente Por otra
parte los macrófagos En todo caso
migrarán hacia la herida entre las
primeras 48 a 96 horas después de una
lesión inicial en cualquier perturbación
de la permanencia cutánea y son muy
importantes el sistema de de defensa del
huésped invasión de bacterias viruses
hongos e incluso protozoos ellos van a
ser atraídos por factores quimiotácticos
liberados por plaquetas y otras
moléculas lo cual también nos relaciona
al punto anterior en el que si bien los
neutrófilos son la primera línea de
defensa los macrófagos van a tener tres
funciones supremamente importantes la
primera reclutar dado que amplifican la
respuesta inflamatoria a través de un
bucle auto endocrino impulsado por el
factor tisular necrótico Alfa que se
controla el daño tisular o la infección
es así que también ejerce una función de
regulación dado que el fenotipo del
macrófago reparador va a caracterizarse
por la secreción de citoquina que
posteriormente reducirán la inflamación
y otros factores de crecimiento que van
a promover la formación de una matriz
provisional y una angiogénesis
llevándonos al tercer punto de
producción en donde se desencaden arán
todas estas moléculas
antiinflamatorias ahora puede ser un
poco confuso porque en el caso de los
macrófagos existe un espectro de
características fenas fenotípicas muy
amplias que van desde un fenotipo o una
característica clásicamente inflamatoria
hasta una alternativa que es
antiinflamatoria los linfocitos t son un
tipo de glóbulo blanco que juega un
papel crucial en el sistema inmunológico
Existen varios subtipos de Linfocito T
cada uno con funciones específicas pero
en la cicatrización los linfocitos te
ayudan a controlar la inflamación y a
coordinar la reparación del tejido
dañado a liberar señales químicas pueden
activar otros tipos de células como los
macrófagos y los fibroblastos que son
esenciales para cerrar heridas y formar
nuevo
tejido en las heridas humanas los
linfocitos t aumentan progresivamente y
alcanzan su punto máximo a los 8 o 14
días después de la herida esto
corresponde a la fase proliferativa
tardía también llamada inicial de
remodelación aunque no Se comprende el
papel exacto de los linfocitos t en las
cicatrización de heridas se conoce que
una migración retrasada o disminuida
células t se asocia con una
cicatrización deficiente Esto fue
demostrado por medio de ratones que eran
genéticamente deficientes tanto en
células t como en células B esos ratones
formaban tejido cicatrizal de mala
calidad que tenía menos resistencia a la
atracción el papel de los linfocitos t
en la cicatrización fue dada por primera
vez por rus en
1991 quien planteó la hipótesis de que
los linfocitos t tienen un rol
importante en La regulación de la
regeneración epidérmica y que la hería
de la epidermis puede estimular la
liberación de factores quimiotácticos
por parte de células epiteliales dañadas
cuyo objetivo es atraer a las células
t de hecho por medio de estudios
posteriores Se confirma una relación
recíproca entre kinoc sitos y células t
epidérmicas que confirma la activación
de ambos tipos celulares y la producción
de citoquinas
correspondiente adicionalmente algunos
estudios informan sobre el papel de dos
células en la cicatrización de heridas
la cd4 que son células t helper que
benefician la cicatrización y la cd8
células t supresoras citotóxicas que
inhiben la cicatrización ambos subtipos
se encuentran en las heridas hasta 7 y 8
meses después de la
resolución ahora bien después de la fase
inflamatoria el cuerpo entra en la fase
proliferativa en esta etapa el epitelio
comienza a proliferar y migra a través
de la matriz provisional dentro de la
herida aquí los fiolas y las células
endoteliales son las células más activas
estos apoyan el crecimiento capilar la
formación del colágeno y la creación del
tejido de granulación en el sitio de la
herida los fibroblastos son responsables
de producir el colágeno glicos amino Ne
glicanos y proteoglicanos todos ellos
esenciales para la formación de la
matriz extracelular además la producción
de mediadores antiinflamatorios por los
macrófagos y la modulación de
angiogénesis son vitales durante esta
fase aproximadamente tres semanas
después de la lesión comienza la fase de
remodelación que puede durar años
durante esta fase el colágeno se
deposita y se degrada en un equilibrio
constante lo que mantiene una cantidad
estable de colágeno en la herida la
máxima deposición de colágeno ocurre
alrededor de la tercera semana justo
cuando la herida comienza a contraerse
gracias a la actividad de los miofibril
lastos en el tejido de granulación
en una cicatriz normal los
miofibroblastos finalmente subran
apoptosis o se convierten nuevamente en
fibroblastos para asegurar una buena
cicatrización es crucial mantener la
inflamación al mínimo lo que se logra
minimizando la destrucción del tejido y
manteniendo un ambiente húmedo en la
herida sin embargo hay posibles
complicaciones como cicatrices
hipertróficas o queloides que pueden
surgir si la inflamación persiste o si
hay una reacción a cuerpo extraño
causado por material de sutura estudios
recientes han demostrado que en modelos
fetales es posible reparar heridas sin
cicatrices en parte Gracias a una
respuesta inflam atoria inmadura esto
sugiere que reducir la inflamación
podría ser clave para minimizar las
cicatrices ahora en problemas comunes de
curación ter heridas e inflamación un
ejemplo es la diabetes que realmente
complica la cicatrización de heridas
tomemos las úlceras del pie diabético
estas no son solo heridas pequeñas que
causan molestia pueden transformarse en
heridas crónicas con un alto riesgo de
infección y hasta amputación y todo
comienza con algo tan simple como un
pequeño trauma una deformidad del pie o
una
neuropatía ahora la inflamación es clave
en todo esto en las heridas de personas
con diabetes vemos un aumento de células
como los neutrófilos y los macrófagos y
estas células están lanzando todo tipo
de Señales inflamatorias incluyendo
citocinas y quimiocinas como c xcl2 y
ccl2 Pero hay un problema los macrófagos
que son fundamentales para reparar daños
no funcionan bien en este ambiente esto
ralentiza todo proceso de
cicatrización por otro lado la
insuficiencia venosa es otro desafío
importante que impacta la cicatrización
normal de las heridas miremos la imagen
para entender mejor en situaciones donde
hay mucha presión venosa y poca
circulación los glóbulos rojos que se
escapan hacia al tejido subcutáneo son
rápidamente fagocitados por los
macrófagos al hacerlo estos liberan
hierro en el área y ese hierro no es
nada bueno para la herida ya que activa
enzimas llamadas metaloproteínas de
matriz especialmente en la nueve que es
la que pone a los macrófagos en un modo
de ataque eh específicamente a los
macrófagos tipo M1 que son
proinflamatorios por lo tanto estos
macrófagos empiezan a secretar factor
necrótico tumoral Alfa que es un potente
mediador inflamatorio que atrae a más
macrófagos al lugar y esto termina
creando un ciclo de inflamación que no
para manteniendo la herida en un estado
constante de alerta y previniendo que
cicatrice correctamente además la
presencia continua de estos radicales
libres y la la activación perpetua de
los macrófagos lleva a la destrucción
del tejido y a la formación de úlceras
venosas
crónicas heridas Y
envejecimiento qué tiene que ver las
heridas con el envejecimiento Pues los
adultos mayores conforman la mayor parte
de los pacientes con heridas crónicas e
infectadas Por qué sucede esto sucede
porque los adultos mayores tienen
inflamación Crónica de bajo grado que se
caracteriza por aumento en la
interleuquina seis inter inina 1 beta y
factor de necrosis tumoral
Alfa Qué causa este aumento este aumento
causa acumulación de especies reactivas
de oxígeno y
mmps lo cual termina causando pérdida
celular y degradación de la matriz
celular lo cual impide la cicatrización
correcta de las heridas en los adultos
mayores cuando normalmente uno tira una
herida la acumulación de neutrófilos en
el sitio de la herida es esencial para
la eliminación de agentes infecciosos
vía fagocitosis y para el desbridamiento
del tejido des vitalizado epiderma
kangren es una dermatosis neutrofílica
caracterizada por úlceras necróticas
dolorosas agrandadas con un borde
azulado eritematoso que avanza esto se
le da más comúnmente en las piernas de
los pacientes los síntomas incluyen
fiebre malestar atral y mialgias el 50%
de estos pacientes tienen una enfermedad
sistémica asociada más comúnmente
síndrome de la inflamación del intestino
artritis entre otras ahora las lesiones
se curan y se cicatrizan con un patrón
cripi fore el diagnóstico y el
tratamiento temprano puede ayudar a
reducir la cicatrización y la
desfiguración fisiopatología y
histopatología de esta enfermedad
entonces se da por la disfunción de los
neutrófilos con fagocitosis alterada y
quimiotaxis anormal se ha encontrado que
la interleuquina 8 está sobre expresada
en las úlceras de estos pacientes al
princi la enfermedad las biopsias
tomadas de la zona de eritematosa
mostrará un infiltrado de leucocitos
polimorfonucleares maduros que están en
la dermis más tarde en el curso de esta
enfermedad se muestra la formación de la
úlcera con células polom morfin
nucleares con ulceración infarto y
formación de abscesos estériles el
tratamiento primario que se usa es la
inmunosupresión y los medicamentos que
más se usan son los cortic esteroideos
para concluir se menciona que las
enfermedades y y condiciones que hemos
discutio no son exhaustivas pero sirven
para ilustrar la complejidad y variedad
de las respuestas cutáneas a la
disfunción inflamatoria la figura cuatro
juega un papel central en esta discusión
Pues un mejor entendimiento de los
mecanismos por los cuales los procesos
inflamatorios se desregulan Eh puede
facilitar el desarrollo de terapias
dirigidas que promoverán la curación y
reducirán la morbilidad y la mortalidad
de las heridas crónicas en este diagrama
eh se representa el papel central del
factor de necrosis tumoral tnf
en el centro del diagrama vemos a tnf el
cual puede influir en varios tipos de
células y contribuir a la inflamación y
a La regulación metabólica por ejemplo
tnf puede influir en las células
dendríticas para producir il2
promoviendo la diferenciación de las
células th17 las cuales producirán il17
e il2 que son importantes para la
respuesta inmune e inflamación tnf
también puede estimular a los
queratinocitos para que produzcan
citosinas proinflamatorias aumenten su
ploriferación y secreten quim atrayentes
además tnf también puede aumentar la
expresión de moléculas de adhesión en el
endotelio y esto puede facilitar la
unión y inmigración de las células
inmunes a través de la pared del vaso
sanguíneo y los tejidos por último Eh
tnf puede llevar un amento de la
adiposidad que es la acumulación de
grasa y La regulación metabólica en los
adipocitos eh Y esto está asociado con
condiciones como la obesidad y la
diabetes tipo 2
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