7th Annual ALS ONE Research Symposium: Day 2 – ALS Industry Day: Axoltis Pharma.

Summary

Dr Annette Janis, directrice médicale chez Aulus Pharmaceuticals, présente un essai clinique de phase 2 visant à évaluer NX210 C dans le traitement de la SLA. Ce composé innovant cible la réparation de la barrière hémato-encéphalique (BHE) et pourrait modifier la progression de la SLA en renforçant l'intégrité de la BHE et en réduisant l'inflammation neuronale. Les résultats précliniques sont prometteurs, montrant une réduction des biomarqueurs comme la neurofilament light (NFL) et l'albumine. L'essai SEALS, contrôlé et randomisé, visera à valider ces effets en mesurant l'efficacité, la sécurité et la pharmacocinétique du médicament.

Takeaways

• 😀 Dr. Annette Janis présente les résultats et la conception d'un essai clinique de phase 2 pour NX21 C, visant à traiter la SLA (Sclérose latérale amyotrophique).
• 😀 NX21 C est un peptide impliqué dans la neurogenèse, la réparation de la barrière hémato-encéphalique (BHE), la neuroprotection et la transmission synaptique.
• 😀 Le programme de développement clinique de NX21 C inclut un essai d'escalade de dose multiple (MAD) réalisé chez des volontaires âgés en bonne santé pour évaluer la sécurité et l'efficacité préliminaire.
• 😀 L'objectif principal de l'essai SEALS en SLA est de mesurer la réparation de la BHE, en utilisant des biomarqueurs comme la neurofilament light (NFL) et le rapport Q-albumine comme indicateurs d'efficacité.
• 😀 NX21 C agit sur la réparation de la BHE en augmentant l'expression des protéines de jonction serrée, en particulier la claudine-5, qui est un composant clé de la BHE dans le système nerveux central.
• 😀 Les résultats préliminaires du MAD ont montré que NX21 C induit une réduction significative de la claudine-5 dans le sang, ce qui est un signe de l'intégrité de la BHE.
• 😀 L'essai SEALS prévoit de stratifier les patients en fonction de leur niveau de NFL dans le sang, afin de séparer les groupes à progression rapide et lente de la SLA pour une approche thérapeutique plus ciblée.
• 😀 Les résultats du MAD ont montré une relation dose-réponse entre l'administration de NX21 C et la réduction de la NFL, ce qui soutient son potentiel pour ralentir la neurodégénérescence.
• 😀 La méthodologie de l'essai SEALS comprend l'utilisation de méthodes d'optimisation statistique, comme le jumelage numérique et la modélisation virtuelle des placebos, pour augmenter la puissance statistique de l'essai.
• 😀 L'innocuité et la tolérabilité de NX21 C ont été évaluées dans l'essai MAD, avec une bonne tolérance générale et un profil pharmacocinétique favorable, notamment une demi-vie courte et une absence d'accumulation du médicament après plusieurs doses.
• 😀 L'impact potentiel de NX21 C sur les cellules immunitaires et la modulation de l'inflammation dans le système nerveux central sont des axes de recherche supplémentaires, avec une attention particulière sur la réduction de l'infiltration des cellules immunitaires dans la BHE.
• 😀 L'approche d'essai clinique propose de rendre le processus plus inclusif et de mieux gérer l'hétérogénéité des patients atteints de SLA, en prenant en compte la durée de la maladie et les différents sous-types génétiques et sporadiques.

Q & A

Qu'est-ce que le NX21C et quel est son objectif dans le traitement de la SLA ?

Le NX21C est un peptide dérivé d'une glycoprotéine appelée spondine, impliquée dans la neurogenèse et la croissance des neurites. Son objectif est de réparer la barrière hémato-encéphalique (BHE), d'offrir une protection neuronale et d'améliorer la transmission synaptique, ce qui pourrait potentiellement modifier la progression de la SLA.

Comment le NX21C agit-il sur la barrière hémato-encéphalique (BHE) dans le cadre de la SLA ?

Le NX21C agit en réparant la BHE en augmentant l'expression des protéines de jonction serrée, comme la claudine-5. Cela permet de renforcer l'intégrité de la BHE, ce qui est crucial dans des maladies comme la SLA, où une perméabilité accrue de la BHE peut entraîner des dommages neuronaux.

Quel rôle joue la claudine-5 dans la barrière hémato-encéphalique et pourquoi est-elle importante dans la SLA ?

La claudine-5 est une des principales protéines de jonction serrée dans la BHE. Dans la SLA, la dégradation de la BHE et la réduction de la claudine-5 permettent à des substances de passer dans le cerveau, aggravant la maladie. NX21C aide à restaurer les niveaux de claudine-5 pour maintenir l'intégrité de la BHE.

Quels résultats ont été obtenus dans l'étude de dose ascendante multiple (MAD) chez les volontaires sains ?

L'étude MAD a montré que NX21C était bien toléré par les participants, avec une demi-vie courte (15 minutes) et sans accumulation après les doses répétées. Des effets précoces ont été observés sur des biomarqueurs importants, notamment la claudine-5, l'homocystéine et le neurofilament léger (NFL), indiquant que le médicament agissait sur la BHE et la protection neuronale.

Pourquoi les chercheurs ont-ils choisi d'inclure des volontaires âgés dans l'étude MAD ?

Les chercheurs ont choisi des volontaires âgés, car la BHE se dégrade avec l'âge, ce qui augmente sa perméabilité. Cela permet de simuler les conditions de patients plus vulnérables, en particulier ceux qui peuvent présenter une BHE plus perméable, comme c'est le cas dans les maladies neurodégénératives comme la SLA.

Quelles sont les principales biomolécules utilisées comme biomarqueurs dans les études cliniques de NX21C pour la SLA ?

Les biomarqueurs clés utilisés pour évaluer l'efficacité de NX21C sont la claudine-5, le neurofilament léger (NFL) et le Q-albumine. Ces biomarqueurs permettent de mesurer l'intégrité de la BHE et de suivre la progression de la SLA et l'impact du traitement.

Quelles sont les caractéristiques principales de l'essai clinique de phase 2 (SEALS) sur la SLA ?

L'essai SEALS est un essai clinique de phase 2, randomisé, contrôlé par placebo, multicentrique. Il inclut des adultes atteints de SLA et évalue l'efficacité, la sécurité et la tolérabilité de NX21C. Les patients seront stratifiés par niveau de neurofilament léger (NFL) et recevront soit NX21C, soit un placebo pendant quatre semaines.

Comment les patients seront-ils stratifiés dans l'étude SEALS de la SLA ?

Les patients seront stratifiés en fonction de leur niveau de neurofilament léger (NFL) dans le sang. Cette stratification permettra de différencier les patients à progression rapide de ceux à progression plus lente de la SLA, afin d'évaluer plus précisément les effets du traitement.

Pourquoi les chercheurs ont-ils décidé d'utiliser la modélisation informatique et la simulation virtuelle dans l'étude clinique ?

Les chercheurs utilisent la modélisation informatique et la simulation virtuelle pour augmenter la puissance statistique de l'étude. Cela permet de prédire les résultats des patients virtuels sous placebo, ce qui aide à simuler un groupe placebo plus large et à renforcer les analyses des effets du traitement.

Le NX21C pourrait-il également affecter des biomarqueurs inflammatoires dans la SLA ?

Oui, l'étude prévoit d'explorer les biomarqueurs inflammatoires dans le liquide céphalo-rachidien (LCR). Des données préliminaires suggèrent que NX21C pourrait réduire l'infiltration de cellules immunitaires, comme les neutrophiles, dans le système nerveux central, ce qui pourrait atténuer l'inflammation et aider à maintenir l'intégrité de la BHE.