Circadian Clock-Controlled Genes Part 2: Interaction Between the Clock and Metabolism

Summary

El script del video explora la compleja relación entre el reloj circadiano, el metabolismo y NAMPT, una enzima clave para la producción de NAD+, esencial para la transferencia de energía química en las células y la expresión genética. NAD+ también es un cofactor para enzimas que reparan el ADN dañado. La actividad de NAMPT influye en el nivel de NAD+, lo que afecta el reloj circadiano, y este a su vez controla la producción de NAMPT, creando un feedback que conecta el reloj circadiano con el metabolismo. Los efectos negativos del metabolismo en los ratones con reloj circadiano alterado se deben en parte a niveles disminuidos de NAMPT. Experimentos muestran que la supresión de NAMPT en tejidos específicos conduce a problemas como debilidad muscular, resistencia a la insulina y disrupción de la señal de excreción de insulina, destacando la importancia de NAMPT para el metabolismo celular y la supervivencia.

Takeaways

• 🕒 El reloj circadiano controla la producción de NAMPT, que es esencial para la producción de NAD+.
• 🔋 NAD+ es un portador de electrones crucial para la transferencia de energía química en las células y un cofactor para enzimas que modifican la expresión génica o reparan el ADN dañado.
• 🔄 NAMPT convierte NAM en NMN, que luego se convierte en NAD+, y es esencial para regenerar NAD+ utilizado en reacciones celulares.
• 🧬 La actividad de NAMPT afecta los niveles de NAD+, lo que a su vez afecta el reloj circadiano, creando un retroalimentación que conecta el reloj circadiano con el metabolismo.
• 🐁 Los ratones con mutaciones que eliminan completamente Nampt son letales en la embryonación, lo que demuestra la importancia vital de NAMPT.
• 🎯 Se utiliza el sistema cre-lox para generar ratones condicionales con la función de Nampt específicamente eliminada en tejidos o etapas de desarrollo determinados.
• 💪 La eliminación de NAMPT en el músculo esquelético causa debilidad muscular, posiblemente debido a una disminución en el contenido de ATP y NAD+ en las mitocondrias.
• 🧠 La pérdida de NAMPT en las neuronas proyeccionales conduce a la neurodegeneración, lo que provoca anomalías motoras, atrofia muscular y eventualmente la muerte.
• 🩸 La eliminación de NAMPT en el tejido adiposo causa una resistencia severa a la insulina.
• 💉 La pérdida de NAMPT en las células beta pancreaticas conduce a una disminución en la relación ATP/ADP y perturba la señal de secreción de insulina.
• 🚫 Tener bajos niveles de NAMPT, como en los ratones mutantes circadianos, es problemático y afecta el metabolismo mitocondrial, incluida la oxidación de ácidos grasos.
• 🔄 La administración de NMN a los animales mutantes circadianos puede normalizar los niveles de NAD+ y recuperar la actividad de la oxidación de ácidos grasos en las mitocondrias.

Q & A

¿Qué es NAMPT y qué función cumple en la producción de NAD+?

NAMPT es la abreviatura de Nicotinamide Phosphoribosyltransferase, una enzima crucial para la producción de NAD+. NAD+ es un portador de electrones esencial para que las células transfieran energía química y también es un cofactor para enzimas que modifican la expresión génica o reparan el ADN dañado.

¿Cómo actúa NAD+ en el proceso de energía celular?

NAD+ actúa como un tranporte de electrones para varias reacciones, incluyendo la oxidación de ácidos grasos, el ciclo de Krebs y la glicolisis. Estos procesos utilizan reacciones interconectadas que finalmente utilizan NAD+ para transportar la energía química utilizada para fabricar ATP.

¿Cómo se relaciona NAMPT con el reloj circadiano y la regulación de la expresión génica?

NAD+ activa una proteína llamada SIRT1, que se une al dimero CLOCK/BMAL1 y regula el reloj molecular. De esta manera, la actividad de NAMPT afecta el nivel de NAD+, lo que a su vez afecta el reloj circadiano, y el reloj controla la producción de NAMPT, creando un feedback que conecta el reloj circadiano con el metabolismo.

¿Qué sucede si la expresión de NAMPT es baja o arrítmica?

La baja expresión de NAMPT puede ser letal en los animales, como se muestra en los ratones con mutaciones que eliminan Nampt, que son letales en la embrión. En ratones con relojes circadianos alterados, la expresión de NAMPT disminuye y se vuelve arrítmica, lo que puede tener consecuencias negativas en el metabolismo y la expresión génica.

¿Cómo se utiliza el sistema cre-lox para investigar el papel de NAMPT en diferentes tejidos?

El sistema cre-lox utiliza una recombinasa específica del sitio llamada cre y secuencias de ADN reconocidas por cre llamadas lox p sites. Los científicos diseñan el gen cre para que solo se exprese en un tejido particular o bajo condiciones específicas. Cuando se produce Cre recombinasa en células que producen álbumina, recorta la secuencia genética de Nampt, lo que impide la expresión funcional de NAMPT en esas células.

¿Qué consecuencias tiene la eliminación de NAMPT en los músculos esqueléticos?

La eliminación de NAMPT en los músculos esqueléticos causa debilidad muscular, posiblemente debido a una disminución observada en el contenido de ATP y NAD+ en las mitocondrias.

¿Cómo afecta la pérdida de NAMPT en las neuronas proyecciones el funcionamiento del sistema nervioso?

La pérdida de NAMPT en las neuronas proyecciones, que conectan el cerebro con los músculos, conduce a la neurodegeneración, lo que causa anomalías motoras, atrofia muscular y, eventualmente, la muerte.

¿Qué ocurre cuando se elimina NAMPT en el tejido adiposo?

La eliminación de NAMPT en el tejido adiposo causa una resistencia grave a la insulina, lo que afecta la regulación de la glucosa en la sangre.

¿Cómo influye la pérdida de NAMPT en las células beta pancreaticas?

La pérdida de NAMPT en las células beta pancreaticas conduce a una disminución en la relación ATP/ADP y perturba la señal de secreción de insulina, afectando el control de la glucosa.

¿Por qué es importante la actividad de NAMPT para la oxidación de ácidos grasos durante el ayuno?

La actividad de NAMPT es crucial para la oxidación de ácidos grasos durante el ayuno porque es necesaria para la producción de NAD+, que es esencial para la realización de este proceso metabólico en las mitocondrias.

¿Cómo demostró la investigación que el reloj circadiano controla la metabolismo oxidativo mitocondrial a través de la producción de NAD+ dependiente de Nampt?

Los científicos observaron que en mitocondrias de hígado de ratones que carecen del gen reloj central Bmal1, había una disminución en NAD+ y en la actividad de las vías oxidativas que realizan la oxidación de ácidos grasos. Al administrar NMN a los animales mutantes circadianos para omitir NAMPT, se recuperaron los niveles normales de NAD+ y la actividad de la oxidación de ácidos grasos en estos ratones.

¿Cómo se resume la relación entre el reloj circadiano, la producción de NAMPT y el metabolismo celular?

El reloj circadiano controla la producción de NAMPT, la cual a su vez alimenta el reloj a través de NAD+ y SIRT1. La producción de NAMPT es crítica para el metabolismo celular y algunos de los efectos metabólicos negativos de los ritmos circadianos alterados ocurren debido a niveles disminuidos de NAMPT. Estos procesos de retroalimentación son fundamentales para la supervivencia y revelan la interdependencia del timing circadiano y las vías metabólicas.